Тайные знания в медицине

                                                                                                                       Глава 1
                                                                                     ПРОСТАЯ ТЕОРИЯ СИНТЕЗА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
 
Антиген (Аg) - молекула или  частица, вызывающая образование иммуноглобулинов (Ig). Антигенная  детерминанта - часть антигена, представляющая  собой  совокупность 8 химических групп, непосредственно взаимодействующих с 8 гипервариабельными участками Ig. Активный центр Ig состоит из 4 гипервариабельных  участков  одной  легкой  цепи и 4 гипервариабельных участков одной тяжелой цепи. Так как молекула Ig состоит из двух легких и  двух тяжелых цепей, то каждая молекула Ig имеет 2 активных центра (в Fab-фрагментах). Антитело - Ig с высокой степенью аффинности. Конформация - пространственная  структура  антигенной  детерминанты  или  активного центра Ig.
В крови обнаружено 10 классов Ig - IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM1, IgM2, IgE, IgD - по  числу  видов константных участков тяжелых цепей(СН). Легкие цепи типа каппа  существуют 3 видов, типа лямбда - 5 видов, всего 8 видов легких цепей. Вариабельный  участок  тяжелых  цепей(VH)  всех  классов Ig  бывает 3 видов (VH1, VH2, VH3), всего 3*10=30 видов тяжелых цепей (не считая рецепторных IgD (r-IgD) - см. ниже). На поверхности  В-лимфоцитов  (плазматических клеток)  имеются иммуноглобулиновые рецепторы, содержащие тяжелую дельта-цепь (рецепторные IgD, r-IgD). Но они отличаются по строению  от  свободных Ig, обнаруживаемых в крови. r-IgD содержат одну любую легкую цепь и одну тяжелую рецепторную дельта-цепь. В активном центре r-IgD с антигенной детерминантой связываются не все 8, а только 1 гипервариабельный участок, другие 7 гипервариабельных  участков  находятся  в  неактивном состоянии. Каждый  r-IgD связан с соответствующим ферментом (иммуноглобулиновая трансаминаза, It), находящимся с внутренней стороны  цитоплазматической  мембраны. В каждом  гипервариабельном участке существует 1 аминокислота, которая определяет специфичность данного  гипервариабельного  участка и непосредственно связывается с соответствующей химической группой антигенной детерминанты. Эта аминокислота называется СВЯЗЫВАТЕЛЬ. Активные центры бывают разных конформаций в зависимости от разного сочетания легких и вариабельных участков тяжелых цепей. Всего существует 8*3=24 вида активных центров разной конформации для Ig любого класса.
8 видов  легких  и  30 видов тяжелых цепей и 3 вида тяжелых цепей для r-IgD синтезируются независимо друг от друга. Одна  легкая  и  одна тяжелая  цепи  соединяются друг с другом хаотично с образованием половинной молекулы Ig, при этом формируется  один  активный  центр  данной конформации. Формирование первичных    r-IgD на этом заканчивается. Потом комплексы легкой и тяжелой  цепи, имеющие  активные  центры  одинаковой конформации,  соединяются друг с другом с образованием целой первичной молекулы Ig с двумя активными центрами. Но гипервариабельные участки  в активных центрах первичных Ig находятся в неактивном состоянии. Они будут активными только после взаимодействия с иммуноглобулиновыми  трансаминазами.
В любом  из 8 гипервариабельных участков любой конформации активного центра Связывателем может быть любая из  20  аминокислот. От  сочетания Связывателей в данном активном центре зависит специфичность Ig.  Всего существует 20⁸ *24=6,144*10¹¹  специфичностей  каждого из 10 классов Ig. Против любого антигена образуются все 10 классов Ig.  Всего  в  кровь человек способен выделять 6,144*10¹²  видов Ig.
В r-IgD активен только 1 гипервариабельный участок, в котором Связывателем может быть любая из 20 аминокислот. Всего существует  так  же 24  конформации  активного  центра r-IgD. В разных r-IgD активны разные гипервариабельные участки. Всего существует 20*8*24=3840  видов  r-IgD. На одном В-лимфоците обнаруживается 50000-150000 рецепторных IgD. Значит, на одном В-лимфоците содержится в среднем 13-40 r-IgD каждого вида.  Поэтому  любой  В-лимфоцит способен образовывать Ig против любого антигена. Для образования вторичных Ig необходимо взаимодействие  антигенной детерминанты с восемью r-IgD с соответствующей конформацией активного центра и с соответствующими Связывателями в каждом из 8 гипервариабельных  участков. После  соединения антигенной детерминанты с рецептором (r-IgD) от него отсоединяется фермент (It) и идет внутрь клетки (в  комплекс  Гольджи). После  отсоединения  фермента (It)  от  рецептора (r-IgD) антигенная детерминанта также отсоединяется от r-IgD (и связывается с соответствующими ранее синтезированными антителами). В комплексе Гольджи находятся первичные иммуноглобулины Ig и 8 видов ферментов (It).
8 молекул иммуноглобулиновых трансаминаз (It),  отсоединившихся от восьми r-IgD одной конформации,последовательно взаимодействуют с  каждой молекулой первичных Ig, имеющих активные центры данной конформации (независимо от класса Ig). Ферменты (It) в  соответствующем  гипервариабельном участке первичных Ig ставят ту аминокислоту (Связыватель),  которая была в данном гипервариабельном участке r-IgD (от которого  данный  фермент (It)  отсоединился). После  взаимодействия данной первичной молекулы Ig с 8 молекулами соответствующих ферментов(It) все 8  гипервариабельных  участков активного центра становятся активными - образуется полноценная вторичная активная молекула Ig.  После взаимодействия с  определенным числом первичных молекул Ig молекула фермента (It) идет к цитоплазматической мембране и соединяется со своим r-IgD (если он не соединен с соответствующей антигенной детерминантой). После этого r-IgD снова способен взаимодействовать с антигенной детерминантой, и молекула фермента (It) снова идет в комплекс Гольджи.
Так как данные молекулы ферментов (It) взаимодействуют  с  первичными Ig всех классов с одной конформацией активного центра, то на одну антигенную детерминанту будут образовываться Ig всех классов,  в том числе и r-IgD.  Но  каждая молекула первичного r-IgD будет взаимодействовать не с восемью разными молекулами ферментов (It), а с  одной  (в  активном центре r-IgD активен только один гипервариабельный участок).  Активные вторичные молекулы r-IgD встраиваются  в  цитоплазматическую  мембрану клетки (В-лимфоцита). Таким образом  число r-IgD на поверхности клетки к данной антигенной детерминанте увеличивается. Через относительно  большой промежуток времени к новым молекулам r-IgD (на поверхности клетки) синтезируются ферменты (It) - образуются новые полноценные рецепторы. Поэтому при  повторном  контакте  с данной антигенной детерминантой будет взаимодействовать большее число r-IgD. Число  ферментов (It), работающих с первичными  Ig будет больше. Число вторичных молекул Ig против данной
антигенной детерминанты, которые секретирует данный  В-лимфоцит,  будет больше. Возникнет вторичный иммунный ответ.
Один антиген может иметь несколько детерминант. Одновременно с  одним В-лимфоцитом может  взаимодействовать несколько антигенных детерминант (одного или нескольких антигенов). Близкие по строению  антигенные  детерминанты будут  реагировать  с  r-IgD с одной конформацией активного центра, но с активными гипервариабельными участками разной специфичности. Поэтому в  комплексе  Гольджи  окажутся ферменты(It) не от 8,  а от большего числа разных r-IgD одной конформации  активного  центра.  Эти ферменты (It) соединяются  в восьми-молекулярный ферментный конвейер в зависимости от положения гипервариабельного участка, в который они вставляют аминокислоту (Связыватель), но вне зависимости от специфичности данной аминокислоты. Один В-лимфоцит будет  образовывать  одновременно  Ig разной степени  аффинности к данной антигенной детерминанте (во многих молекулах Ig взаимодействие с антигенной детерминантой будет  происходить не в 8, а в меньшем числе гипервариабельных участков). Вероятность того, что все 8 гипервариабельных участков будут специфичны  к  данной антигенной детерминанте, небольшая. Поэтому образуется мало высокоаффинных Ig (антител) и много низкоаффинных Ig.
С данной  антигенной  детерминантой  теоретически  может реагировать 1+20+20²+20³+20⁴+20⁵+20⁶+20⁷=1347368421  видов  Ig  одного класса разной аффиности к данной антигенной детерминанте. Всего уровней аффиности  8 - в зависимости от числа гипервариабельных участков, взаимодействующих с данной антигенной детерминантой. 1 вид Ig - восьмой уровень аффиности, 207 видов Ig - первый уровень аффиности. Свойствами антител к данной антигенной детерминанте обладают Ig четвертого и более высоких уровней аффиности. При одновременном взаимодействии с В-лимфоцитом двух антигенных детерминант одной  конформации будут образовываться в наибольшем количестве Ig 4-го уровней аффиности, при одновременном взаимодействии  трёх антигенных детерминант больше всего будет Ig-ов 2-3-го уровня аффиности - неспецифических Ig-ов (к данным антигенным детерминантам).
Для гаптена, реагирующего с N гипервариабельными участками (N- от 1 до 7), число уровней аффиности Ig-ов будет N. Так как гаптен реагирует не более, чем с 7 гипервариабельными участками, он сам не может вызывать образование вторичных Ig-ов (для этого  нужен  8-ферментный  конвейер). Недостающие химические  группы для реагирования с восемью r-IgD гаптен получает от больших молекул,  с которыми он соединяется и  приобретает свойства антигенной детерминанты.
При поступлении  большого  количества  антигена  в  организм  каждый В-лимфоцит будет окружен большим числом одинаковых антигенных детерминант. В результате данные антигенные детерминанты будут постоянно связаны с соответствующими 8-ю видами r-IgD.  Константа связывания увеличивается между соседними членами в данном ряду: фермент (It) -- рецепторный иммуноглобулин D (r-IgD) -- антигенная детерминанта --антитело. Частица, стоящая справа от данной частицы, вытесняет из связи  с  данной частицей частицу, стоящую слева от данной частицы в данном ряду. Поэтому в то время, когда антигенная детерминанта соединена с r-IgD, фермент (It) не может присоединиться к r-IgD и разрушается. В результате происходит только 1 акт действия фермента (It) и r-IgD.  Образуется мало соответствующих Ig-ов  (антител), которые инактивируют малое число данных антигенных детерминант, находящихся постоянно в связи с данными r-IgD. Возникает иммунологическая толерантность. Механизм развития иммунологической толерантности напоминает механизм действия Дитилина (Dithylinum, Suxamethonii iodidum).
Если данный антиген имеет только один вид  детерминант, то  толерантность может  исчезнуть  только  в  результате  действия  новых молодых В-лимфоцитов. Если данный антиген имеет две детерминанты (1 и 2)  и если толерантность возникла на детерминанту 1, то при последующем введении другого антигена, близкого по структуре к данному антигену и имеющего детерминанту  2, будут  образовываться антитела к детерминанте 2 обоих антигенов. Эти антитела вытесняют первый антиген из связи с r-IgD (для детерминанты  1). В  результате  толерантность на  детерминанту 1 исчезнет. Любой из этих механизмов может быть причиной развития  аутоиммунных  болезней.
Молекулы Т-независимых антигенов имеют многочисленные однородные детерминанты. В результате они взаимодействуют с большим числом одинаковых r-IgD, и образуется большое количество однородных антител. Молекулы Т-зависимых антигенов имеют мало однородных детерминант.  В результате активируется малое число  одинаковых  r-IgD,  и  для  образования большого количества  однородных  антител нужна активация анаболических процессов в В-лимфоцитах Т-хелперами.
Т-супрессоры угнетают метаболизм В-лимфоцитов и таким образом увеличивают время жизни некоторых В-лимфоцитов,  которые становятся клетками-памяти. Это  имеет значение для реализации вторичного иммунного ответа.
После взаимодействия  антигенной детерминанты с антителом изменяется пространственная структура молекулы Ig, в результате этого Fс-фрагмент активируется и становится способным выполнять эффекторные функции, которые заключаются во взаимодействии с разными клетками.  На каждую антигенную детерминанту образуются и секретируются 10 классов Ig. Каждый класс Ig выполняет свою эффекторную функцию.  Все  вместе  эффекторные функции  способствуют инактивации  и выведению антигена  из организма. IgG1 отвечает за преципитацию (агглютинацию),  IgG2, IgG3, IgG4 отвечают за взаимодействие с Т-лимфоцитами, IgM1, IgM2 - за активацию комплимента, IgA1, IgA2 - за взаимодействие с макрофагами, IgD - за взаимодействие с эозинофилами, IgЕ - за взаимодействие с базофилами.
У некоторых людей существует генетическая особенность,  состоящая  в повышении синтеза  тяжелых цепей для IgE.  Это может быть как изолированно, так и на фоне повышения синтеза всех  тяжелых  цепей.  В  любом случае это проявляется аллергией,  которая во втором случае сочетается с общим повышенным иммунитетом.
Для образования всех видов Ig-ов необходима экспрессия следующих генов: 8 генов для легких цепей (3 - каппа, 5 - лямбда), 3(VН)*10(СН)=30 генов для тяжелых  цепей  (8+30=38 генов для образования 8*30=240 видов первичных неактивных Ig-ов),  3 гена для тяжелых цепей  рецепторных  IgD, 3840 генов для ферментов (иммуноглобулиновых трансаминаз) (каждому виду активного r-IgD сответствует определенный вид  фермента),  1  ген  для J-цепи в IgM и IgA, 1 ген для секреторного компонента в IgA. Итого 8+30+3+3840+1+1=3883 гена необходимы для образования всех видов  иммуноглобулинов.
 
 
                                                                                                                    Глава 2
                                                                                                  ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Канцерогены - это химические вещества, способные вызывать развитие опу­холи. Они могут поступать в организм извне, но могут образовываться в организме под действием радиации. Онковирусы также могут вызывать раз­витие опухоли. Разные канцерогены способны проникать в разные клетки, и поэтому они вызывают развитие разных опухолей. Канцерогены способны активно реагировать с некоторыми белками-рецепторами на поверхности клеток (благодаря им канцерогены проникают внутрь клетки), с ферментом Полиаминоксидазой (ПАО), с гистонами. Небольшой дозы канцерогена в клетке достаточно, чтобы вызвать почти полное угнетение активности ПАО. В большой дозе канцерогены способны связываться с гистонами.
Во всех клетках организма имеется одинаковый набор генов. Но в раз­ных дифференцированных клетках экспрессируются разные гены, образующие разные дифференцировочные белки. Остальные гены экранированы гистонами и не экспрессируются. После связывания канцерогена с гистонами гистоны отсоединяются от ДНК. После этого открывшиеся соответствующие гены начинают экспрессироваться. Канцерогены связываются с гистонами в таких участках ДНК, что оказывается открытым какой-нибудь онкоген и рядом расположенные другие гены. Также всегда при действии канцерогенов ока­зываются открытыми гены, необходимые для образования полиаминов (Спермидина и Спермина),в том числе ген фермента Орнитиндекарбоксилазы(ОД). В результате в клетке появляется много молекул ферментов, необходимых для образования полиаминов, в том числе много молекул ОД (ОД-это клю­чевой фермент для образования полиаминов). Благодаря экспрессии онко­генов в клетке увеличивается число молекул онкобелков. Онкобелки явля­ются тирозиновыми протеинкиназами, они фосфорелируют ферменты образования полиаминов и тем самым увеличивают активность этих ферментов. В результате в клетке увеличивается образование полиаминов. Но полиамины не разрушаются, так как активность ПАО полностью угнетена канцерогеном. В результате в клетке значительно увеличивается число молекул полиаминов.
 
H₂N–(CH₂)₄–NH–(CH₂)₃–NH₂                                     H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH-(CH₂)₃-NH₂
        СПЕРМИДИН                                                                                    СПЕРМИН
 
Из-за своей химической структуры полиамины способны активно связы­ваться с многими белками и непосредственно с ДНК и РНК. Полиамины свя­зываются с гистонами и вызывают отсоединение гистонов от ДНК (в этом процессе полиамины и канцерогены действуют одинаково). После соедине­ния полиаминов с ДНК и РНК конформация ДНК и РНК изменяется - соответственно усиливается транскрипция (и вследствие этого трансляция), уве­личивается образование молекул белков, необходимых для митоза (ДНК-полимераза, РНК-полимераза, белки веретена, ферменты для образования по­лиаминов, онкобелки), и некоторых других, не имеющих отношения к митозу белков. Онкобелки фосфорелируют и активируют ДНК-полимеразу и РНК-полимеразу. После соединения с ДНК полиамины изменяют конформацию ДНК и таким образом препятствуют скручиванию ДНК - происходит редупликация ДНК.
Полиамины соединяются с белками веретена и изменяют их конформацию - в результате белки веретена строят микрофибриллы веретена, вызывающие расхождение хромосом в митозе. Таким образом полиамины вызывают митоз.
Полиамины вызывают образование и активацию (через онкобелки) фермен­тов для образования полиаминов. Чем больше полиаминов в клетке, тем больше их образуется. В начале малигнизации полиаминов в клетке мало, и мало их образуется. Но в этот период полиамины не разрушаются, так как канцероген полностью угнетает ПАО. Через некоторое время канцеро­ген удаляется из клетки, ПАО активируется. Критический уровень полиа­минов в клетке - это уровень полиаминов, вызывающий образование полиами­нов, превышающее их разрушение. Если в момент удаления канцерогена из клетки содержание полиаминов в клетке превышает критический уровень, то содержание полиаминов в клетке будет постоянно увеличиваться. Клет­ка становится злокачественной, возникает опухоль.
Онковирус увеличивает дозу онкогена и, соответственно, онкобелка в клетке. Возрастает активность ферментов, образующих полиамины, и со­держание полиаминов в данной клетке. Клетка становится опухолевой. Но канцерогенез, вызванный онковирусом, менее эффективный, чем канцероге­нез, вызванный химическим канцерогеном (так как в начале не подавляет­ся активность ПАО).
Так как высокое содержание полиаминов в опухолевой клетке сохраняет­ся в течение всего клеточного цикла, то в следующем поколении опухоле­вых клеток содержание полиаминов тоже будет высоким. Таким образом, в поколениях опухолевых клеток передается опухолевый фенотип, генотип остается неизменным. Таким образом, канцерогенез вызывается не изменениями генотипа клетки, а изменениями биохимии клетки.
Поэтому, если ядро опухолевой клетки пересадить в нормальную клетку, то это будет нормальная клетка. Если ядро нормальной клетки пересадить в опухолевую клетку, то это будет опухолевая клетка. Эмбриональные клетки (стадия бластулы и ранней гаструлы) являются активными потреби­телями полиаминов, которые (полиамины) необходимы этим клеткам для размножения. Поэтому эмбриональные клетки активно поглощают полиамины, диффундирующие из опухолевой клетки, - содержание полиаминов в опухоле­вой клетке понижается. При понижении содержания полиаминов в опухоле­вой клетке ниже критического уровня данная клетка становится нормаль­ной. Поэтому, если опухолевые клетки пересадить в эмбрион на стадии бластулы или ранней гаструлы, то эти опухолевые клетки станут нормаль­ными и будут участвовать в построении нормальных тканей развивающегося организма.
Так как в опухолевой клетке митозы происходят с большой частотой (относительно нормальной клетки данной ткани), то часто возникают ошибки при редупликации ДНК и при расхождении хромосом. Возникают генные и хромосомные мутации, обнаруживаемые при исследова­нии опухолевых клеток. Таким образом, мутации в опухолевых клетках яв­ляются следствием канцерогенеза.
Из-за возникновения мутаций еще больше нарушается экспрессия раазличных генов в опухолевой клетке. Чем больше мутаций, тем более хаотично экспрессируются разные гены в данной опухолевой клетке. Начинают экс­прессироваться дифференцировочные гены, никогда не экспрессируемые в норме в данной ткани (клетки рака легкого вырабатывают АКТГ). При делеции хромосом может произойти утрата некоторых онкогенов и генов фер­ментов образования полиаминов. В результате образование и содержание онкобелков и полиаминов в данной опухолевой клетке понижается, и клетка может стать нормальной - происходит самопроизвольная регрессия  опухоли.
Из-за хаотичности экспрессии разных генов в опухолевой клетке могут начать экспрессироваться гены, образующие белки-рецепторы на мембране клетки, вызывающие взаимодействие данной опухолевой клетки с клетками других тканей. В этот момент опухолевая клетка приобретает способность к инвазии и метастазированию.
Из-за хаотичности экспрессии разных генов опухолевые клетки могут обладать ультраструктурными особенностями клеток разных тканей - клетки-химеры. Из-за хаотичности экспрессии разных генов в опухолевых клетках происходит независимая прогрессия разных свойств опухоли.
У старых людей гистоны образуются с меньшей скоростью, и содержание гистонов в ядре клеток меньше. Поэтому требуется меньшее количество полиаминов для связывания с гистонами, обеспечивающее образование по­рочного круга, - снижается критический уровень полиаминов. Поэтому дос­таточно меньшей интенсивности воздействия для образования опухоли. По­этому у старых людей опухоли образуются чаще.
Анаболические гормоны (соматотропин, тиротропин, андрогены, эстроге­ны) вызывают незначительное усиление экспрессии ОД - содержание полиа­минов в клетке незначительно повышается. В результате анаболические гормоны вызывают регенерацию и рост тканей, не вызывают образование опухоли, но облегчают ее возникновение под действием канцерогенов и вызывают усиление роста существующей опухоли.
Полиамины действуют в G1-, S- и G2-фазах (интерфазе) клеточного цик­ла. Все события, приводящие к малигнизации клетки, происходят в интер­фазе. Поэтому для нормализации опухолевых клеток необходимы химические вещества, которые будут действовать в интерфазе и снижать содержание полиаминов в клетке.
Такими свойствами будет обладать вещество, имеющее формулу (или ка­кое-нибудь его производное):
           CH₃ - (CH₂)₃ - CH - (CH₂)₂ – CH - (CH₂)₄ - CH- (CH₂)₂ – CH - (CH₂)₃ - CH₃
                                     |                      |                       |                    |
                               COOH             COOH             COOH           COOH
                          ТЕТРАКАРБОКСИН       (5,8,13,16-ТЕТРАКАРБОКСИЛДИДЕКАН)


                                                                                                                    Глава 3
                                                                                МЕДЛЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Медленные инфекции нервной системы вызываются прионами и в некоторых случаях вирусами, имеют многолетний латентный период (5 – 10 лет) и во всех случаях после появления симптомов в течение от 6 месяцев до 2 лет неизбежно приводят к смерти. До настоящего времени медицина не могла оказать никакого влияния на их течение. Доказано поражение ими человека и домашних животных (овцы, коровы и т.д.). Возможно, что они поражают и диких животных.
Прионы представляют собой молекулы одного белка. В них не обнаружено нуклеиновых кислот. Однако прионы, выделенные от разных видов больных животных, имеют разную структуру. Это возможно объяснить только наличием соответствующих разных РНК. Поэтому каждый вид прионов имеет в своём составе молекулу РНК, представляющую собой один ген, которая экранирована белком приона от внешних воздействий, и поэтому пока экспериментально не обнаружена.
Прионный белок имеет повышенное сродство к поверхности нейронов. После проникновения приона внутрь нейрона РНК приона освобождается от связи с прионным белком и начинает участвовать в образовании новых молекул прионного белка (трансляция). Но процесс трансляции РНК приона происходит довольно медленно. Ещё медленнее происходит процесс репликации РНК приона. Поэтому со временем в нейроне число молекул белка приона в несколько раз превышает число молекул РНК приона, что также препятствует обнаружению РНК приона.
Во всех клетках организма имеются протеосомы. Протеосомы представляют собой клеточные органоиды, участвующие в разрушении внутриклеточных белков, что необходимо для нормального функционирования клетки. Прионный белок взаимодействует с протеосомами нейрона и ингибирует их. Протеосомы перестают функционировать, внутриклеточные белки перестают разрушаться и накапливаются в нейроне. В результате клетка погибает. При электронной микроскопии в поражённых нейронах находят отложения белка.  Происходящие внутри нейронов процессы не вызывают иммунной реакции.
При врождённых и приобретённых иммунодефицитах иммунная система не успевает полностью удалить из организма вирусы за время острой инфекции. Оставшиеся вирусы, имеющие сродство к нервной ткани, проникают внутрь нейронов и уходят от действия иммунной системы. При наличии в составе вируса белка, имеющего сродство к протеосомам, в нейроне запускаются процессы, похожие на процессы при инфекции прионами. Поэтому при иммунодефицитах некоторые вирусы (кори, краснухи и т.д.) способны вызывать развитие медленной инфекции нервной системы.
Молекулы белка прионов являются ингибиторами протеосом. Удивительно, но имеется группа лекарств, являющихся ингибиторами протеосом. Эти лекарства (бортезомиб, карфилзомиб) применяются для лечения миеломной болезни. Для лечения медленных инфекций нервной системы необходимы вещества, являющиеся ингибиторами ингибиторов протеосом, т.е. они должны проникать в нейроны и одновременно быть ингибиторами бортезомиба и карфилзомиба. В результате действия таких веществ протеосомы будут освобождаться от ингибирования молекулами белка прионов, внутриклеточные белки будут разрушаться (возможно, и прионный белок), нейроны будут нормально функционировать. Лекарства для лечения медленных инфекций нервной системы должны иметь следующее строение (или какое-нибудь его производное):
                                                                                                                             OH
                                                                                                                              |
                                                              HOOC - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH - CH - CH₂ - /  
                                                                                                                      |                       |  o   NH
                                                                                                                    /                           /
                                                                                                                  |   o  |
                                                                                                                      /  SH
                                                                                                                      |   
                                                                                                                     CH₃
                                                                               ПРОТЕОСИН

    


                                                                                                                        Глава 4
                                                                                                      БЕЗОПАСНЫЙ НАРКОТИК

Что приятно, то полезно. В этом состоит принцип приспосабливаемости организма к внешним условиям и выживания вида. Однако этот принцип надо уметь правильно применять к конкретной ситуации. Рассмотрим этот принцип на примере употребления наркотиков (классических опиатов).
Вначале после приёма наркотика возникает активация психической деятельности: увеличивается скорость мышления и возникновения ассоциаций, обостряется восприятие действительности, исчезает усталость. С точки зрения жизнедеятельности организма это всё положительные эффекты, поэтому они сопровождаются приятными ощущениями. В дальнейшем после прекращения действия наркотика психическая деятельность затормаживается, эффекты сменяются на противоположные (абстинентный синдром), что является вредным для жизнедеятельности организма (при резко выраженном абстинентном синдроме может наступить смерть). В этот период возникают крайне тягостные ощущения. Развивается условный рефлекс, требующий повторный приём наркотика - возникает зависимость.
Рассмотрим биохимические процессы, лежащие в основе данных изменений. В норме опиоидные рецепторы активируются энкефалинами. Активация опиоидных  мю-рецепторов ведёт к синтезу серотонина, возникает активация психической деятельности. Увеличение содержания серотонина в головном мозге ведёт к угнетению образования энкефалинов – отрицательная обратная связь. Данный баланс поддерживает нормальную психическую деятельность.
Наркотик приводит к длительной активации опиоидных рецепторов (его сродство к рецептору больше, и он разрушается медленнее, чем энкефалин), что вызывает синтез сверхвысоких количеств серотонина. Это резко активирует психику, в том числе возникает патологическая продуктивная симптоматика (галлюцинации). Но в то же время сверхвысокие концентрации серотонина надолго и резко подавляют образование энкефалинов. После удаления наркотика и при недостатке энкефалинов концентрация серотонина также надолго и значительно уменьшается (абстинентный синдром). Быстро увеличить концентрацию серотонина можно только за счёт введения новой дозы наркотика. Однако со временем при таком ходе событий количество ферментов в нейронах, синтезирующих энкефалины и серотонин, также уменьшается, что ведёт к необходимости увеличения очередной дозы наркотика для достижения прежней концентрации серотонина; в конце концов прежняя концентрация серотонина остаётся недостижимой – возникает привыкание. Механизм развития привыкания напоминает механизм действия агонистов рилизинг-гормонов гипоталамуса (гозерелин и т. д.), которые при  регулярном применении приводят к стойкому уменьшению количества гонадотропных гормонов гипофиза и половых гормонов. Аналогичные механизмы имеют также возникновение иммунологической толерантности и фармакологическое действие Дитилина. Зависимость и привыкание к наркотику создают смертельный круг, из которого выхода нет.
Однако крайне желательно было бы иметь вещество со свойствами наркотика (активация психической деятельности, приятные ощущения), но не вызывающее зависимость и привыкание. Такое вещество должно иметь не резко выраженное сродство к опиоидным рецепторам и относительно быстро прекращать действие (на уровне энкефалина). Такими свойствами будет обладать следующее вещество (или какое-нибудь его производное):
                                                        _
                                      H₃C - O - / o   - CH₂ -CH₂ - CH₂  
                                                      _ /                               _
                                                                                          /  o    _ CH₂ - S - CH₃
                                                                                            _  /
 
                                                                 1-орто-метилоксифенил-3-мета-метилтиобензил-пропан
                                                                                                МОРФОКСИН
 
 
 
                                                                                                                  Глава 5
                                                                           ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ   ОСНОВЫ   СУБСТРАТА   ШИЗОФРЕНИИ
 
Шизофрения- психическое заболевание, характеризующееся богатством интеллектуальной сферы при нарушении ее структурированности и обеднением эмоционально-волевой сферы (шизофреник имеет много мыслей, которые он не может применить на практике, и одновременно сохраняет внешнее хладнокровие). Большинство родственников больного по одной из линий (отцовской или материнской) имеют сходные отклонения психики, которые у них на момент контакта с врачом менее выражены, чем у больного. Разница между выраженностью отклонений у больного и его родственников по одной из линий имеют фенотипический ( обусловленный внешними факторами, а не генотипом ) уровень. Разницы по полу нет. Значит, шизофрения имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Причина постановки на учет у психиатра в большинстве случаев только одного члена семьи имеет не столько медицинский, сколько социальный характер.
Рецессивный признак возникает из-за отсутствия или меньшей продукции данного белка (меньшей активности данного фермента). Доминантный признак возникает из-за наличия или большей продукции данного белка (большей активности данного фермента). Классической иллюстрацией данных положений является генетико-биохимический механизм возникновения групп крови системы АВ0. При шизофрении с патологически повышенной активностью работает фермент синтеза серотонина- триптофангидроксилаза (ТГ). Активность ТГ повышена во всех клетках, в которых обычно экспрессируется этот фермент. Повышенный синтез серотонина в аксонах нейронов коры больших полушарий ведет к изменениям интеллектуальной сферы, характерным для шизофрении. Но одновременно повышенный синтез серотонина происходит и в мегакариоцитах (тромбоцитах). Определив границы обычных значений уровня серотонина тромбоцитов у здоровых людей и у больных шизофренией во  время приступа, можно получить лабораторный критерий для диагностики приступа шизофрении. (Уровни серотонина тромбоцитов у здоровых людей и у больных шизофренией в немедикаментозной ремиссии не будут достоверно различаться,)
У больных шизофренией кора больших полушарий функционирует с большей активностью, но в определенной степени дезорганизовано. По мере прогрессирования болезни степень дезорганизованности нарастает. Подкорковые структуры  функционируют с меньшей активностью, что приводит к характерным изменениям эмоционально-волевой сферы. Аксоны нейронов коры больших полушарий , оканчивающиеся на подкорковых структурах, выделяют повышенное количество серотонина. В начале болезни или нового приступа после длительной немедикаментозной ремиссии это приводит к развитию маниакальных эпизодов. Однако в дальнейшем выделившийся из аксонов серотонин разрушается с помощью моноаминоксидазы  типа А (МАО-А). Повышенный уровень выделившегося серотонина вызывает повышенную продукцию МАО-А нейронами подкорковых структур. Продукты распада серотонина не влияют на активность МАО-А, но имеют сродство к серотониновым рецепторам, не обладая активностью серотонина. Таким образом, продукты распада серотонина являются блокаторами серотониновых рецепторов в подкорковых структурах. По мере развития болезни их количество в подкоркоиых структурах растет, серотонинергические влияния здесь ослабевают. Подкорковые структуры вырабатывают меньше своих нейромодуляторов, в частности энкефалина. Уменьшение энкефалиновых влияний  со стороны подкорковых структур на определенные участки коры больших полушарий , с которыми они имеют связи, приводит к еще большему синтезу серотонина в нейронах этих участков коры больших полушарий. (Энкефалин несколько тормозит синтез серотонина.) Активность МАО-А в коре находится на постоянно низком уровне. В результате активность коры  нарастает  и еще больше дезорганизуется, а подкорковых структур уменьшается – развивается  депрессия. (Чем больше мудрости, тем больше печали.)
Характер  и степень экспрессии патологической ТГ определяют форму шизофрении: постоянная экспрессия- постоянная шизофрения, периодическая экспрессия- приступообразная шизофрения, постоянная с периодическими всплесками экспрессия- приступообразно-прогредиентная шизофрения , низкая степень экспрессии- вялотекущая, высокая степень экспрессии- ядерная шизофрения.
В конечной стадии (апатия) изменения функционирования больших полушарий достигают максимума: у больного мыслей много, они полностью разорваны, и он их никак не хочет выражать.
Так как у нас еще нет возможности этиологически воздействовать на генетические болезни, то лекарственным средством для патогенетического лечения шизофрении должно быть такое средство, которое будет одновременно ингибировать ТГ и МАО-А и умеренно блокировать серотониновые рецепторы в коре больших полушарий. Такими свойствами будет обладать данное вещество (или какое-нибудь его производное):
         _ N
   N /  o  - NH - /  _   _ CH₂ - CH₂ - NH - CO - CH₂ - CH₂ - CH₃
        _  /           | o |   ||
 HN /    N           /   /                                                
          //                   NH

                                                                  АДЕБУТИСИН
                                                      (АДЕнин + БУТИрат + СеротонИН)

© Copyright: Иван Сухих, 2019

Регистрационный номер №0459200

от 14 октября 2019

[Скрыть] Регистрационный номер 0459200 выдан для произведения:
                                                                                                                       Глава 1
                                                                                     ПРОСТАЯ ТЕОРИЯ СИНТЕЗА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
 
Антиген (Аg) - молекула или  частица, вызывающая образование иммуноглобулинов (Ig). Антигенная  детерминанта - часть антигена, представляющая  собой  совокупность 8 химических групп, непосредственно взаимодействующих с 8 гипервариабельными участками Ig. Активный центр Ig состоит из 4 гипервариабельных  участков  одной  легкой  цепи и 4 гипервариабельных участков одной тяжелой цепи. Так как молекула Ig состоит из двух легких и  двух тяжелых цепей, то каждая молекула Ig имеет 2 активных центра (в Fab-фрагментах). Антитело - Ig с высокой степенью аффинности. Конформация - пространственная  структура  антигенной  детерминанты  или  активного центра Ig.
В крови обнаружено 10 классов Ig - IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM1, IgM2, IgE, IgD - по  числу  видов константных участков тяжелых цепей(СН). Легкие цепи типа каппа  существуют 3 видов, типа лямбда - 5 видов, всего 8 видов легких цепей. Вариабельный  участок  тяжелых  цепей(VH)  всех  классов Ig  бывает 3 видов (VH1, VH2, VH3), всего 3*10=30 видов тяжелых цепей (не считая рецепторных IgD (r-IgD) - см. ниже). На поверхности  В-лимфоцитов  (плазматических клеток)  имеются иммуноглобулиновые рецепторы, содержащие тяжелую дельта-цепь (рецепторные IgD, r-IgD). Но они отличаются по строению  от  свободных Ig, обнаруживаемых в крови. r-IgD содержат одну любую легкую цепь и одну тяжелую рецепторную дельта-цепь. В активном центре r-IgD с антигенной детерминантой связываются не все 8, а только 1 гипервариабельный участок, другие 7 гипервариабельных  участков  находятся  в  неактивном состоянии. Каждый  r-IgD связан с соответствующим ферментом (иммуноглобулиновая трансаминаза, It), находящимся с внутренней стороны  цитоплазматической  мембраны. В каждом  гипервариабельном участке существует 1 аминокислота, которая определяет специфичность данного  гипервариабельного  участка и непосредственно связывается с соответствующей химической группой антигенной детерминанты. Эта аминокислота называется СВЯЗЫВАТЕЛЬ. Активные центры бывают разных конформаций в зависимости от разного сочетания легких и вариабельных участков тяжелых цепей. Всего существует 8*3=24 вида активных центров разной конформации для Ig любого класса.
8 видов  легких  и  30 видов тяжелых цепей и 3 вида тяжелых цепей для r-IgD синтезируются независимо друг от друга. Одна  легкая  и  одна тяжелая  цепи  соединяются друг с другом хаотично с образованием половинной молекулы Ig, при этом формируется  один  активный  центр  данной конформации. Формирование первичных    r-IgD на этом заканчивается. Потом комплексы легкой и тяжелой  цепи, имеющие  активные  центры  одинаковой конформации,  соединяются друг с другом с образованием целой первичной молекулы Ig с двумя активными центрами. Но гипервариабельные участки  в активных центрах первичных Ig находятся в неактивном состоянии. Они будут активными только после взаимодействия с иммуноглобулиновыми  трансаминазами.
В любом  из 8 гипервариабельных участков любой конформации активного центра Связывателем может быть любая из  20  аминокислот. От  сочетания Связывателей в данном активном центре зависит специфичность Ig.  Всего существует 20⁸ *24=6,144*10¹¹  специфичностей  каждого из 10 классов Ig. Против любого антигена образуются все 10 классов Ig.  Всего  в  кровь человек способен выделять 6,144*10¹²  видов Ig.
В r-IgD активен только 1 гипервариабельный участок, в котором Связывателем может быть любая из 20 аминокислот. Всего существует  так  же 24  конформации  активного  центра r-IgD. В разных r-IgD активны разные гипервариабельные участки. Всего существует 20*8*24=3840  видов  r-IgD. На одном В-лимфоците обнаруживается 50000-150000 рецепторных IgD. Значит, на одном В-лимфоците содержится в среднем 13-40 r-IgD каждого вида.  Поэтому  любой  В-лимфоцит способен образовывать Ig против любого антигена. Для образования вторичных Ig необходимо взаимодействие  антигенной детерминанты с восемью r-IgD с соответствующей конформацией активного центра и с соответствующими Связывателями в каждом из 8 гипервариабельных  участков. После  соединения антигенной детерминанты с рецептором (r-IgD) от него отсоединяется фермент (It) и идет внутрь клетки (в  комплекс  Гольджи). После  отсоединения  фермента (It)  от  рецептора (r-IgD) антигенная детерминанта также отсоединяется от r-IgD (и связывается с соответствующими ранее синтезированными антителами). В комплексе Гольджи находятся первичные иммуноглобулины Ig и 8 видов ферментов (It).
8 молекул иммуноглобулиновых трансаминаз (It),  отсоединившихся от восьми r-IgD одной конформации,последовательно взаимодействуют с  каждой молекулой первичных Ig, имеющих активные центры данной конформации (независимо от класса Ig). Ферменты (It) в  соответствующем  гипервариабельном участке первичных Ig ставят ту аминокислоту (Связыватель),  которая была в данном гипервариабельном участке r-IgD (от которого  данный  фермент (It)  отсоединился). После  взаимодействия данной первичной молекулы Ig с 8 молекулами соответствующих ферментов(It) все 8  гипервариабельных  участков активного центра становятся активными - образуется полноценная вторичная активная молекула Ig.  После взаимодействия с  определенным числом первичных молекул Ig молекула фермента (It) идет к цитоплазматической мембране и соединяется со своим r-IgD (если он не соединен с соответствующей антигенной детерминантой). После этого r-IgD снова способен взаимодействовать с антигенной детерминантой, и молекула фермента (It) снова идет в комплекс Гольджи.
Так как данные молекулы ферментов (It) взаимодействуют  с  первичными Ig всех классов с одной конформацией активного центра, то на одну антигенную детерминанту будут образовываться Ig всех классов,  в том числе и r-IgD.  Но  каждая молекула первичного r-IgD будет взаимодействовать не с восемью разными молекулами ферментов (It), а с  одной  (в  активном центре r-IgD активен только один гипервариабельный участок).  Активные вторичные молекулы r-IgD встраиваются  в  цитоплазматическую  мембрану клетки (В-лимфоцита). Таким образом  число r-IgD на поверхности клетки к данной антигенной детерминанте увеличивается. Через относительно  большой промежуток времени к новым молекулам r-IgD (на поверхности клетки) синтезируются ферменты (It) - образуются новые полноценные рецепторы. Поэтому при  повторном  контакте  с данной антигенной детерминантой будет взаимодействовать большее число r-IgD. Число  ферментов (It), работающих с первичными  Ig будет больше. Число вторичных молекул Ig против данной
антигенной детерминанты, которые секретирует данный  В-лимфоцит,  будет больше. Возникнет вторичный иммунный ответ.
Один антиген может иметь несколько детерминант. Одновременно с  одним В-лимфоцитом может  взаимодействовать несколько антигенных детерминант (одного или нескольких антигенов). Близкие по строению  антигенные  детерминанты будут  реагировать  с  r-IgD с одной конформацией активного центра, но с активными гипервариабельными участками разной специфичности. Поэтому в  комплексе  Гольджи  окажутся ферменты(It) не от 8,  а от большего числа разных r-IgD одной конформации  активного  центра.  Эти ферменты (It) соединяются  в восьми-молекулярный ферментный конвейер в зависимости от положения гипервариабельного участка, в который они вставляют аминокислоту (Связыватель), но вне зависимости от специфичности данной аминокислоты. Один В-лимфоцит будет  образовывать  одновременно  Ig разной степени  аффинности к данной антигенной детерминанте (во многих молекулах Ig взаимодействие с антигенной детерминантой будет  происходить не в 8, а в меньшем числе гипервариабельных участков). Вероятность того, что все 8 гипервариабельных участков будут специфичны  к  данной антигенной детерминанте, небольшая. Поэтому образуется мало высокоаффинных Ig (антител) и много низкоаффинных Ig.
С данной  антигенной  детерминантой  теоретически  может реагировать 1+20+20²+20³+20⁴+20⁵+20⁶+20⁷=1347368421  видов  Ig  одного класса разной аффиности к данной антигенной детерминанте. Всего уровней аффиности  8 - в зависимости от числа гипервариабельных участков, взаимодействующих с данной антигенной детерминантой. 1 вид Ig - восьмой уровень аффиности, 207 видов Ig - первый уровень аффиности. Свойствами антител к данной антигенной детерминанте обладают Ig четвертого и более высоких уровней аффиности. При одновременном взаимодействии с В-лимфоцитом двух антигенных детерминант одной  конформации будут образовываться в наибольшем количестве Ig 4-го уровней аффиности, при одновременном взаимодействии  трёх антигенных детерминант больше всего будет Ig-ов 2-3-го уровня аффиности - неспецифических Ig-ов (к данным антигенным детерминантам).
Для гаптена, реагирующего с N гипервариабельными участками (N- от 1 до 7), число уровней аффиности Ig-ов будет N. Так как гаптен реагирует не более, чем с 7 гипервариабельными участками, он сам не может вызывать образование вторичных Ig-ов (для этого  нужен  8-ферментный  конвейер). Недостающие химические  группы для реагирования с восемью r-IgD гаптен получает от больших молекул,  с которыми он соединяется и  приобретает свойства антигенной детерминанты.
При поступлении  большого  количества  антигена  в  организм  каждый В-лимфоцит будет окружен большим числом одинаковых антигенных детерминант. В результате данные антигенные детерминанты будут постоянно связаны с соответствующими 8-ю видами r-IgD.  Константа связывания увеличивается между соседними членами в данном ряду: фермент (It) -- рецепторный иммуноглобулин D (r-IgD) -- антигенная детерминанта --антитело. Частица, стоящая справа от данной частицы, вытесняет из связи  с  данной частицей частицу, стоящую слева от данной частицы в данном ряду. Поэтому в то время, когда антигенная детерминанта соединена с r-IgD, фермент (It) не может присоединиться к r-IgD и разрушается. В результате происходит только 1 акт действия фермента (It) и r-IgD.  Образуется мало соответствующих Ig-ов  (антител), которые инактивируют малое число данных антигенных детерминант, находящихся постоянно в связи с данными r-IgD. Возникает иммунологическая толерантность. Механизм развития иммунологической толерантности напоминает механизм действия Дитилина (Dithylinum, Suxamethonii iodidum).
Если данный антиген имеет только один вид  детерминант, то  толерантность может  исчезнуть  только  в  результате  действия  новых молодых В-лимфоцитов. Если данный антиген имеет две детерминанты (1 и 2)  и если толерантность возникла на детерминанту 1, то при последующем введении другого антигена, близкого по структуре к данному антигену и имеющего детерминанту  2, будут  образовываться антитела к детерминанте 2 обоих антигенов. Эти антитела вытесняют первый антиген из связи с r-IgD (для детерминанты  1). В  результате  толерантность на  детерминанту 1 исчезнет. Любой из этих механизмов может быть причиной развития  аутоиммунных  болезней.
Молекулы Т-независимых антигенов имеют многочисленные однородные детерминанты. В результате они взаимодействуют с большим числом одинаковых r-IgD, и образуется большое количество однородных антител. Молекулы Т-зависимых антигенов имеют мало однородных детерминант.  В результате активируется малое число  одинаковых  r-IgD,  и  для  образования большого количества  однородных  антител нужна активация анаболических процессов в В-лимфоцитах Т-хелперами.
Т-супрессоры угнетают метаболизм В-лимфоцитов и таким образом увеличивают время жизни некоторых В-лимфоцитов,  которые становятся клетками-памяти. Это  имеет значение для реализации вторичного иммунного ответа.
После взаимодействия  антигенной детерминанты с антителом изменяется пространственная структура молекулы Ig, в результате этого Fс-фрагмент активируется и становится способным выполнять эффекторные функции, которые заключаются во взаимодействии с разными клетками.  На каждую антигенную детерминанту образуются и секретируются 10 классов Ig. Каждый класс Ig выполняет свою эффекторную функцию.  Все  вместе  эффекторные функции  способствуют инактивации  и выведению антигена  из организма. IgG1 отвечает за преципитацию (агглютинацию),  IgG2, IgG3, IgG4 отвечают за взаимодействие с Т-лимфоцитами, IgM1, IgM2 - за активацию комплимента, IgA1, IgA2 - за взаимодействие с макрофагами, IgD - за взаимодействие с эозинофилами, IgЕ - за взаимодействие с базофилами.
У некоторых людей существует генетическая особенность,  состоящая  в повышении синтеза  тяжелых цепей для IgE.  Это может быть как изолированно, так и на фоне повышения синтеза всех  тяжелых  цепей.  В  любом случае это проявляется аллергией,  которая во втором случае сочетается с общим повышенным иммунитетом.
Для образования всех видов Ig-ов необходима экспрессия следующих генов: 8 генов для легких цепей (3 - каппа, 5 - лямбда), 3(VН)*10(СН)=30 генов для тяжелых  цепей  (8+30=38 генов для образования 8*30=240 видов первичных неактивных Ig-ов),  3 гена для тяжелых цепей  рецепторных  IgD, 3840 генов для ферментов (иммуноглобулиновых трансаминаз) (каждому виду активного r-IgD сответствует определенный вид  фермента),  1  ген  для J-цепи в IgM и IgA, 1 ген для секреторного компонента в IgA. Итого 8+30+3+3840+1+1=3883 гена необходимы для образования всех видов  иммуноглобулинов.
 
 
                                                                                                                    Глава 2
                                                                                                  ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Канцерогены - это химические вещества, способные вызывать развитие опу­холи. Они могут поступать в организм извне, но могут образовываться в организме под действием радиации. Онковирусы также могут вызывать раз­витие опухоли. Разные канцерогены способны проникать в разные клетки, и поэтому они вызывают развитие разных опухолей. Канцерогены способны активно реагировать с некоторыми белками-рецепторами на поверхности клеток (благодаря им канцерогены проникают внутрь клетки), с ферментом Полиаминоксидазой (ПАО), с гистонами. Небольшой дозы канцерогена в клетке достаточно, чтобы вызвать почти полное угнетение активности ПАО. В большой дозе канцерогены способны связываться с гистонами.
Во всех клетках организма имеется одинаковый набор генов. Но в раз­ных дифференцированных клетках экспрессируются разные гены, образующие разные дифференцировочные белки. Остальные гены экранированы гистонами и не экспрессируются. После связывания канцерогена с гистонами гистоны отсоединяются от ДНК. После этого открывшиеся соответствующие гены начинают экспрессироваться. Канцерогены связываются с гистонами в таких участках ДНК, что оказывается открытым какой-нибудь онкоген и рядом расположенные другие гены. Также всегда при действии канцерогенов ока­зываются открытыми гены, необходимые для образования полиаминов (Спермидина и Спермина),в том числе ген фермента Орнитиндекарбоксилазы(ОД). В результате в клетке появляется много молекул ферментов, необходимых для образования полиаминов, в том числе много молекул ОД (ОД-это клю­чевой фермент для образования полиаминов). Благодаря экспрессии онко­генов в клетке увеличивается число молекул онкобелков. Онкобелки явля­ются тирозиновыми протеинкиназами, они фосфорелируют ферменты образования полиаминов и тем самым увеличивают активность этих ферментов. В результате в клетке увеличивается образование полиаминов. Но полиамины не разрушаются, так как активность ПАО полностью угнетена канцерогеном. В результате в клетке значительно увеличивается число молекул полиаминов.
 
H₂N–(CH₂)₄–NH–(CH₂)₃–NH₂                                     H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH-(CH₂)₃-NH₂
        СПЕРМИДИН                                                                                    СПЕРМИН
 
Из-за своей химической структуры полиамины способны активно связы­ваться с многими белками и непосредственно с ДНК и РНК. Полиамины свя­зываются с гистонами и вызывают отсоединение гистонов от ДНК (в этом процессе полиамины и канцерогены действуют одинаково). После соедине­ния полиаминов с ДНК и РНК конформация ДНК и РНК изменяется - соответственно усиливается транскрипция (и вследствие этого трансляция), уве­личивается образование молекул белков, необходимых для митоза (ДНК-полимераза, РНК-полимераза, белки веретена, ферменты для образования по­лиаминов, онкобелки), и некоторых других, не имеющих отношения к митозу белков. Онкобелки фосфорелируют и активируют ДНК-полимеразу и РНК-полимеразу. После соединения с ДНК полиамины изменяют конформацию ДНК и таким образом препятствуют скручиванию ДНК - происходит редупликация ДНК.
Полиамины соединяются с белками веретена и изменяют их конформацию - в результате белки веретена строят микрофибриллы веретена, вызывающие расхождение хромосом в митозе. Таким образом полиамины вызывают митоз.
Полиамины вызывают образование и активацию (через онкобелки) фермен­тов для образования полиаминов. Чем больше полиаминов в клетке, тем больше их образуется. В начале малигнизации полиаминов в клетке мало, и мало их образуется. Но в этот период полиамины не разрушаются, так как канцероген полностью угнетает ПАО. Через некоторое время канцеро­ген удаляется из клетки, ПАО активируется. Критический уровень полиа­минов в клетке - это уровень полиаминов, вызывающий образование полиами­нов, превышающее их разрушение. Если в момент удаления канцерогена из клетки содержание полиаминов в клетке превышает критический уровень, то содержание полиаминов в клетке будет постоянно увеличиваться. Клет­ка становится злокачественной, возникает опухоль.
Онковирус увеличивает дозу онкогена и, соответственно, онкобелка в клетке. Возрастает активность ферментов, образующих полиамины, и со­держание полиаминов в данной клетке. Клетка становится опухолевой. Но канцерогенез, вызванный онковирусом, менее эффективный, чем канцероге­нез, вызванный химическим канцерогеном (так как в начале не подавляет­ся активность ПАО).
Так как высокое содержание полиаминов в опухолевой клетке сохраняет­ся в течение всего клеточного цикла, то в следующем поколении опухоле­вых клеток содержание полиаминов тоже будет высоким. Таким образом, в поколениях опухолевых клеток передается опухолевый фенотип, генотип остается неизменным. Таким образом, канцерогенез вызывается не изменениями генотипа клетки, а изменениями биохимии клетки.
Поэтому, если ядро опухолевой клетки пересадить в нормальную клетку, то это будет нормальная клетка. Если ядро нормальной клетки пересадить в опухолевую клетку, то это будет опухолевая клетка. Эмбриональные клетки (стадия бластулы и ранней гаструлы) являются активными потреби­телями полиаминов, которые (полиамины) необходимы этим клеткам для размножения. Поэтому эмбриональные клетки активно поглощают полиамины, диффундирующие из опухолевой клетки, - содержание полиаминов в опухоле­вой клетке понижается. При понижении содержания полиаминов в опухоле­вой клетке ниже критического уровня данная клетка становится нормаль­ной. Поэтому, если опухолевые клетки пересадить в эмбрион на стадии бластулы или ранней гаструлы, то эти опухолевые клетки станут нормаль­ными и будут участвовать в построении нормальных тканей развивающегося организма.
Так как в опухолевой клетке митозы происходят с большой частотой (относительно нормальной клетки данной ткани), то часто возникают ошибки при редупликации ДНК и при расхождении хромосом. Возникают генные и хромосомные мутации, обнаруживаемые при исследова­нии опухолевых клеток. Таким образом, мутации в опухолевых клетках яв­ляются следствием канцерогенеза.
Из-за возникновения мутаций еще больше нарушается экспрессия раазличных генов в опухолевой клетке. Чем больше мутаций, тем более хаотично экспрессируются разные гены в данной опухолевой клетке. Начинают экс­прессироваться дифференцировочные гены, никогда не экспрессируемые в норме в данной ткани (клетки рака легкого вырабатывают АКТГ). При делеции хромосом может произойти утрата некоторых онкогенов и генов фер­ментов образования полиаминов. В результате образование и содержание онкобелков и полиаминов в данной опухолевой клетке понижается, и клетка может стать нормальной - происходит самопроизвольная регрессия  опухоли.
Из-за хаотичности экспрессии разных генов в опухолевой клетке могут начать экспрессироваться гены, образующие белки-рецепторы на мембране клетки, вызывающие взаимодействие данной опухолевой клетки с клетками других тканей. В этот момент опухолевая клетка приобретает способность к инвазии и метастазированию.
Из-за хаотичности экспрессии разных генов опухолевые клетки могут обладать ультраструктурными особенностями клеток разных тканей - клетки-химеры. Из-за хаотичности экспрессии разных генов в опухолевых клетках происходит независимая прогрессия разных свойств опухоли.
У старых людей гистоны образуются с меньшей скоростью, и содержание гистонов в ядре клеток меньше. Поэтому требуется меньшее количество полиаминов для связывания с гистонами, обеспечивающее образование по­рочного круга, - снижается критический уровень полиаминов. Поэтому дос­таточно меньшей интенсивности воздействия для образования опухоли. По­этому у старых людей опухоли образуются чаще.
Анаболические гормоны (соматотропин, тиротропин, андрогены, эстроге­ны) вызывают незначительное усиление экспрессии ОД - содержание полиа­минов в клетке незначительно повышается. В результате анаболические гормоны вызывают регенерацию и рост тканей, не вызывают образование опухоли, но облегчают ее возникновение под действием канцерогенов и вызывают усиление роста существующей опухоли.
Полиамины действуют в G1-, S- и G2-фазах (интерфазе) клеточного цик­ла. Все события, приводящие к малигнизации клетки, происходят в интер­фазе. Поэтому для нормализации опухолевых клеток необходимы химические вещества, которые будут действовать в интерфазе и снижать содержание полиаминов в клетке.
Такими свойствами будет обладать вещество, имеющее формулу (или ка­кое-нибудь его производное):
           CH₃ - (CH₂)₃ - CH - (CH₂)₂ – CH - (CH₂)₄ - CH- (CH₂)₂ – CH - (CH₂)₃ - CH₃
                                     |                      |                       |                    |
                               COOH             COOH             COOH           COOH
                          ТЕТРАКАРБОКСИН       (5,8,13,16-ТЕТРАКАРБОКСИЛДИДЕКАН)


                                                                                                                    Глава 3
                                                                                МЕДЛЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Медленные инфекции нервной системы вызываются прионами и в некоторых случаях вирусами, имеют многолетний латентный период (5 – 10 лет) и во всех случаях после появления симптомов в течение от 6 месяцев до 2 лет неизбежно приводят к смерти. До настоящего времени медицина не могла оказать никакого влияния на их течение. Доказано поражение ими человека и домашних животных (овцы, коровы и т.д.). Возможно, что они поражают и диких животных.
Прионы представляют собой молекулы одного белка. В них не обнаружено нуклеиновых кислот. Однако прионы, выделенные от разных видов больных животных, имеют разную структуру. Это возможно объяснить только наличием соответствующих разных РНК. Поэтому каждый вид прионов имеет в своём составе молекулу РНК, представляющую собой один ген, которая экранирована белком приона от внешних воздействий, и поэтому пока экспериментально не обнаружена.
Прионный белок имеет повышенное сродство к поверхности нейронов. После проникновения приона внутрь нейрона РНК приона освобождается от связи с прионным белком и начинает участвовать в образовании новых молекул прионного белка (трансляция). Но процесс трансляции РНК приона происходит довольно медленно. Ещё медленнее происходит процесс репликации РНК приона. Поэтому со временем в нейроне число молекул белка приона в несколько раз превышает число молекул РНК приона, что также препятствует обнаружению РНК приона.
Во всех клетках организма имеются протеосомы. Протеосомы представляют собой клеточные органоиды, участвующие в разрушении внутриклеточных белков, что необходимо для нормального функционирования клетки. Прионный белок взаимодействует с протеосомами нейрона и ингибирует их. Протеосомы перестают функционировать, внутриклеточные белки перестают разрушаться и накапливаются в нейроне. В результате клетка погибает. При электронной микроскопии в поражённых нейронах находят отложения белка.  Происходящие внутри нейронов процессы не вызывают иммунной реакции.
При врождённых и приобретённых иммунодефицитах иммунная система не успевает полностью удалить из организма вирусы за время острой инфекции. Оставшиеся вирусы, имеющие сродство к нервной ткани, проникают внутрь нейронов и уходят от действия иммунной системы. При наличии в составе вируса белка, имеющего сродство к протеосомам, в нейроне запускаются процессы, похожие на процессы при инфекции прионами. Поэтому при иммунодефицитах некоторые вирусы (кори, краснухи и т.д.) способны вызывать развитие медленной инфекции нервной системы.
Молекулы белка прионов являются ингибиторами протеосом. Удивительно, но имеется группа лекарств, являющихся ингибиторами протеосом. Эти лекарства (бортезомиб, карфилзомиб) применяются для лечения миеломной болезни. Для лечения медленных инфекций нервной системы необходимы вещества, являющиеся ингибиторами ингибиторов протеосом, т.е. они должны проникать в нейроны и одновременно быть ингибиторами бортезомиба и карфилзомиба. В результате действия таких веществ протеосомы будут освобождаться от ингибирования молекулами белка прионов, внутриклеточные белки будут разрушаться (возможно, и прионный белок), нейроны будут нормально функционировать. Лекарства для лечения медленных инфекций нервной системы должны иметь следующее строение (или какое-нибудь его производное):
                                                                                                                             OH
                                                                                                                              |
                                                              HOOC - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH - CH - CH₂ - /   
                                                                                                                      |                       |  o   NH
                                                                                                                    /                           /
                                                                                                                  |   o  |
                                                                                                                      / 
                                                                                                                      |      SH
                                                                                                                     CH₃
                                                                               ПРОТЕОСИН

    


                                                                                                                        Глава 4
                                                                                                      БЕЗОПАСНЫЙ НАРКОТИК

Что приятно, то полезно. В этом состоит принцип приспосабливаемости организма к внешним условиям и выживания вида. Однако этот принцип надо уметь правильно применять к конкретной ситуации. Рассмотрим этот принцип на примере употребления наркотиков (классических опиатов).
Вначале после приёма наркотика возникает активация психической деятельности: увеличивается скорость мышления и возникновения ассоциаций, обостряется восприятие действительности, исчезает усталость. С точки зрения жизнедеятельности организма это всё положительные эффекты, поэтому они сопровождаются приятными ощущениями. В дальнейшем после прекращения действия наркотика психическая деятельность затормаживается, эффекты сменяются на противоположные (абстинентный синдром), что является вредным для жизнедеятельности организма (при резко выраженном абстинентном синдроме может наступить смерть). В этот период возникают крайне тягостные ощущения. Развивается условный рефлекс, требующий повторный приём наркотика - возникает зависимость.
Рассмотрим биохимические процессы, лежащие в основе данных изменений. В норме опиоидные рецепторы активируются энкефалинами. Активация опиоидных  мю-рецепторов ведёт к синтезу серотонина, возникает активация психической деятельности. Увеличение содержания серотонина в головном мозге ведёт к угнетению образования энкефалинов – отрицательная обратная связь. Данный баланс поддерживает нормальную психическую деятельность.
Наркотик приводит к длительной активации опиоидных рецепторов (его сродство к рецептору больше, и он разрушается медленнее, чем энкефалин), что вызывает синтез сверхвысоких количеств серотонина. Это резко активирует психику, в том числе возникает патологическая продуктивная симптоматика (галлюцинации). Но в то же время сверхвысокие концентрации серотонина надолго и резко подавляют образование энкефалинов. После удаления наркотика и при недостатке энкефалинов концентрация серотонина также надолго и значительно уменьшается (абстинентный синдром). Быстро увеличить концентрацию серотонина можно только за счёт введения новой дозы наркотика. Однако со временем при таком ходе событий количество ферментов в нейронах, синтезирующих энкефалины и серотонин, также уменьшается, что ведёт к необходимости увеличения очередной дозы наркотика для достижения прежней концентрации серотонина; в конце концов прежняя концентрация серотонина остаётся недостижимой – возникает привыкание. Механизм развития привыкания напоминает механизм действия агонистов рилизинг-гормонов гипоталамуса (гозерелин и т. д.), которые при  регулярном применении приводят к стойкому уменьшению количества гонадотропных гормонов гипофиза и половых гормонов. Аналогичные механизмы имеют также возникновение иммунологической толерантности и фармакологическое действие Дитилина. Зависимость и привыкание к наркотику создают смертельный круг, из которого выхода нет.
Однако крайне желательно было бы иметь вещество со свойствами наркотика (активация психической деятельности, приятные ощущения), но не вызывающее зависимость и привыкание. Такое вещество должно иметь не резко выраженное сродство к опиоидным рецепторам и относительно быстро прекращать действие (на уровне энкефалина). Такими свойствами будет обладать следующее вещество (или какое-нибудь его производное):
                                                        _
                                      H₃C - O - / o - CH₂ -CH₂ - CH₂  
                                                      _ /                                _
                                                                                          /  o    _ CH₂ - S - CH₃
                                                                                            _  /
 
                                                                 1-орто-метилоксифенил-3-мета-метилтиобензил-пропан
                                                                                                МОРФОКСИН
 
 
 
                                                                                                                  Глава 5
                                                                           ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ   ОСНОВЫ   СУБСТРАТА   ШИЗОФРЕНИИ
 
Шизофрения- психическое заболевание, характеризующееся богатством интеллектуальной сферы при нарушении ее структурированности и обеднением эмоционально-волевой сферы (шизофреник имеет много мыслей, которые он не может применить на практике, и одновременно сохраняет внешнее хладнокровие). Большинство родственников больного по одной из линий (отцовской или материнской) имеют сходные отклонения психики, которые у них на момент контакта с врачом менее выражены, чем у больного. Разница между выраженностью отклонений у больного и его родственников по одной из линий имеют фенотипический ( обусловленный внешними факторами, а не генотипом ) уровень. Разницы по полу нет. Значит, шизофрения имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Причина постановки на учет у психиатра в большинстве случаев только одного члена семьи имеет не столько медицинский, сколько социальный характер.
Рецессивный признак возникает из-за отсутствия или меньшей продукции данного белка (меньшей активности данного фермента). Доминантный признак возникает из-за наличия или большей продукции данного белка (большей активности данного фермента). Классической иллюстрацией данных положений является генетико-биохимический механизм возникновения групп крови системы АВ0. При шизофрении с патологически повышенной активностью работает фермент синтеза серотонина- триптофангидроксилаза (ТГ). Активность ТГ повышена во всех клетках, в которых обычно экспрессируется этот фермент. Повышенный синтез серотонина в аксонах нейронов коры больших полушарий ведет к изменениям интеллектуальной сферы, характерным для шизофрении. Но одновременно повышенный синтез серотонина происходит и в мегакариоцитах (тромбоцитах). Определив границы обычных значений уровня серотонина тромбоцитов у здоровых людей и у больных шизофренией во  время приступа, можно получить лабораторный критерий для диагностики приступа шизофрении. (Уровни серотонина тромбоцитов у здоровых людей и у больных шизофренией в немедикаментозной ремиссии не будут достоверно различаться,)
У больных шизофренией кора больших полушарий функционирует с большей активностью, но в определенной степени дезорганизовано. По мере прогрессирования болезни степень дезорганизованности нарастает. Подкорковые структуры  функционируют с меньшей активностью, что приводит к характерным изменениям эмоционально-волевой сферы. Аксоны нейронов коры больших полушарий , оканчивающиеся на подкорковых структурах, выделяют повышенное количество серотонина. В начале болезни или нового приступа после длительной немедикаментозной ремиссии это приводит к развитию маниакальных эпизодов. Однако в дальнейшем выделившийся из аксонов серотонин разрушается с помощью моноаминоксидазы  типа А (МАО-А). Повышенный уровень выделившегося серотонина вызывает повышенную продукцию МАО-А нейронами подкорковых структур. Продукты распада серотонина не влияют на активность МАО-А, но имеют сродство к серотониновым рецепторам, не обладая активностью серотонина. Таким образом, продукты распада серотонина являются блокаторами серотониновых рецепторов в подкорковых структурах. По мере развития болезни их количество в подкоркоиых структурах растет, серотонинергические влияния здесь ослабевают. Подкорковые структуры вырабатывают меньше своих нейромодуляторов, в частности энкефалина. Уменьшение энкефалиновых влияний  со стороны подкорковых структур на определенные участки коры больших полушарий , с которыми они имеют связи, приводит к еще большему синтезу серотонина в нейронах этих участков коры больших полушарий. (Энкефалин несколько тормозит синтез серотонина.) Активность МАО-А в коре находится на постоянно низком уровне. В результате активность коры  нарастает  и еще больше дезорганизуется, а подкорковых структур уменьшается – развивается  депрессия. (Чем больше мудрости, тем больше печали.)
Характер  и степень экспрессии патологической ТГ определяют форму шизофрении: постоянная экспрессия- постоянная шизофрения, периодическая экспрессия- приступообразная шизофрения, постоянная с периодическими всплесками экспрессия- приступообразно-прогредиентная шизофрения , низкая степень экспрессии- вялотекущая, высокая степень экспрессии- ядерная шизофрения.
В конечной стадии (апатия) изменения функционирования больших полушарий достигают максимума: у больного мыслей много, они полностью разорваны, и он их никак не хочет выражать.
Так как у нас еще нет возможности этиологически воздействовать на генетические болезни, то лекарственным средством для патогенетического лечения шизофрении должно быть такое средство, которое будет одновременно ингибировать ТГ и МАО-А и умеренно блокировать серотониновые рецепторы в коре больших полушарий. Такими свойствами будет обладать данное вещество (или какое-нибудь его производное):
          _ N
   N /  o  - NH - /   _   _ CH₂ - CH₂ - NH - CO - CH₂ - CH₂ - CH₃
        _  /           | o |   ||
 HN /    N         /    /                                                
        //                    NH

                                                                  АДЕБУТИСИН
                                                      (АДЕнин + БУТИрат + СеротонИН)

 

Фестский диск

Свет светит